COVID-19: болезнь и выздоровление

Print PDF

Если в предыдущей статье [1] мы рассматривали бытовые вопросы, в целом направленные на превентивные меры борьбы с вирусом , то сейчас мы ищем ответы на вопросы медицинского и биологического характера, но находим их не всегда. Читайте ниже о том, что же уже известно научному сообществу, а насчет чего еще ясности пока нет.

Ситуация с коронавирусом столь актуальна в эти дни, что мы открыли на «Биомолекуле» новый раздел SARS-CoV-2, а также публикуем уже четвертый материал по этой теме. Первые три вот такие: «2019-nCoV: очередной коронованный убийца?» [2], «Хроника распространения SARS-CoV-2» [3] и «COVID-19: отвечаем на вопросы» [1]. Эта статья уже четвертая и, может статься, не последняя…

1. Откуда взялся SARS-CoV-2?

Китайское правительство сообщило о первых случаях «пневмонии неизвестной этиологии» в Ухане 31 декабря, но вирус появился в Китае на несколько недель раньше.

В январе количество случаев заражения в Китае начало быстро нарастать, в стране ввели карантин в нескольких крупных городах [4]. Параллельно вирус стал распространяться сначала по разным частям региона (китайские специальные административные регионы Гонконг и Макао, Тайвань, Япония, Корея, Сингапур), затем первые случаи обнаружили в США и Европе (во Франции). Сейчас уже несколько недель как именно Европа стала эпицентром эпидемии. Ситуация же в Китае стабилизируется, и власти заявили, что жесткий карантин в Ухане планируется снять 8 апреля. Тем не менее есть вероятность наступления второй волны заболевания, как случилось, например, в Гонконге (китайском SAR): туда возвращаются его жители, которые не могли вернуться раньше из-за карантина, и завозят вирус снова. Подробно об истоках вируса и хронике эпидемии «Биомолекула» уже писала [2], [3].

Команда исследователей показала, что геном вируса, выделенного у группы пациентов с атипичной пневмонией после посещения Уханя, на 89% совпадает с вирусом летучих мышей SARS-like-CoVZXC21 и на 82% — с человеческим вирусом SARS-CoV [5], эпидемия которого случилась в 2002–2004 годах. По этой причине вирус получил название SARS-CoV-2 [6]. Также геном вируса совпадает на 96% с геномом вируса летучих мышей RaTG13 (GenBank Sequence ID: MN996532.1)

Если у вас возникают сомнения в естественном происхождении вируса, ознакомьтесь с постскриптумом к этой статье.

2. Что особенного в этой эпидемии?

Стоит отметить, что эпидемии и даже пандемии случаются с человечеством довольно регулярно (о некоторых из них «Биомолекула» писала: «Объяснена различная вирулентность вирусов гриппа — возбудителей “испанки”» [7]), и переход вируса с животного на человека — тоже не редкость. Например, если даже вспомнить недавние случаи, вирус Зика передается через укус комара [8]; вирусы, вызывающие другие опасные заболевания SARS и MERS, попали к человеку через мясо диких животных (природные носители этих вирусов — летучие мыши); названия птичьего и свиного гриппов говорят сами за себя; заразиться вирусом Эбола можно при контакте с естественными жидкостями из организмов, например, обезьян, которые в свою очередь подхватили вирус от крылановых [9]. Но есть ли что-то необычное в эпидемии SARS-CoV-2?

«Особенность в том, что она случилось в XXI веке, — комментирует вирусолог Андрей Летаров. — Существенно изменились возможности человечества по борьбе с такими инфекциями. Изменились и этические установки: принято считать, что сейчас жизнь отдельного человека стала более важной ценностью для общества, чем, например, в XX веке. И можно предположить, что в середине XX века на такую эпидемию мало бы внимания обратили, лишь потом в семейных преданиях говорили бы, что “когда твоя бабушка была молодая, ходила какая-то страшная болезнь”.

Если сейчас не делать вообще ничего по предотвращению эпидемии, то потери, в сухом бухгалтерском подсчете, не будут очень большими, по сравнению с ежегодной смертностью от других причин. Биологически ничего экстраординарного в этой эпидемии нет.

Возможно, на мой взгляд, особенностью этого вируса является то, что для заражения нужно совсем небольшое его количество. Это рассуждение основано на том, что при таких симптомах люди продуцируют мало инфекционных аэрозолей (из чего можно было бы сделать вывод, что передаваться вирус должен не очень хорошо), но коэффициент R₀ [«базовая способность к размножению», среднее количество людей, которых может заразить один носитель вируса — прим. автора] при этом больше двух. Основной способ передачи вируса, как указывает ВОЗ, — контактный или капельно-контактный, значит, “доза” вируса, необходимая для заражения, низка. И это объясняет также и проблемы с диагностикой: концентрация вируса в разных биологических жидкостях больного довольно низка, и обнаружить его может быть сложно».

Сейчас никто не знает, сколько будет продолжаться эпидемия SARS-CoV-2, но, предположительно, вспышки заболеваемости могут продолжаться в зимний сезон и после основной эпидемии [10]. Еще некоторые предположения о том, какие биологические особенности нового коронавируса «помогли» ему вызвать такую глобальную эпидемию, можно прочесть в статье Why the coronavirus has been so successful [11].

3. Сколько штаммов вируса выявлено и что это значит?

В статье в National Science Review от 3 марта 2020 года ученые при анализе 103 геномов вируса выделили два штамма: типа L и типа S, причем указали, что более агрессивный L мутировал из S [12]. Позднее они сделали апдейт: употребление термина «агрессивный» было неверным и вводящим в заблуждение (misleading). Сейчас, даже после анализа гораздо большего количества сиквенсов, все еще трудно точно сказать, насколько значимы различия штаммов коронавируса для течения и исхода COVID-19. Возможно, чтобы окончательно ответить на этот вопрос, понадобится немало времени.

«SARS-CoV-2 — это РНК-содержащий вирус, который в силу особенностей своего воспроизводства достаточно часто подвергается мутациям, — рассказывает вирусолог Андрей Летаров. — Уже сейчас наблюдается несколько десятков различных генетических линий вируса, причем их филогения (родственные отношения) хорошо коррелирует с местом выделения изолятов, то есть распространение вируса по планете происходит в масштабах времени, сопоставимых с накоплением генетических изменений в его геноме. Однако не все мутации имеют сколько-нибудь существенное значение. В определенной обстановке та или иная мутация может иметь больший репродуктивный успех, и тогда этот вариант получит большее распространение в определенной местности. И тогда мы сможем говорить о появлении нового штамма. Важно, чтобы это были не просто отличия по последовательности, но и отличия, которые сопряжены с изменением экологически важных свойств вируса, например, его контагиозности или тяжести заболевания, которое он вызывает.

Я, как и другие биологи, надеюсь, что варианты вируса, которые дают менее заметные проявления, будут приобретать большее распространение в популяции. Например, сейчас, на волне психического напряжения, связанного с эпидемией, люди стали гораздо серьезнее относиться к симптомам ОРВИ, и если раньше можно было наплевать на кашель и небольшую температуру и пойти работать, то сейчас люди всё меньше и меньше начинают так себя вести, значит, меньше заражают окружающих, и вирус медленнее распространяется. Поэтому логично предположить, что если появится вариант вируса, который дает менее выраженные клинические симптомы, которые люди не очень замечают, то это обещает вирусу больший репродуктивный успех, поскольку его “задача” — не убить как можно больше людей, а распространиться как можно более широко. Поэтому есть основания считать, что в данной ситуации по мере развития эпидемического процесса будут появляться такие формы вируса, заражение которыми будет проявляться всё меньше и меньше. Чем больше людей переболеет, включая тех, кто перенесет инфекцию бессимптомно, тем больше будет коллективный иммунитет [о нем мы поговорим ниже — прим. автора] и тем скорее это все закончится.

В целом, сейчас вообще не стоит особо обращать внимание на информацию о количестве штаммов: пока прошло мало времени с начала эпидемии, мы толком не знаем, какие свойства разных типов вируса есть и какие будут найдены».

4. Что происходит с вирусом SARS-CoV-2 в организме?

Наглядно попадание вируса в клетку, образование новых вирионов и распространение вируса по организму показано поэтапно на рисунке 1 с использованием графики The New York Times.

Источник Биомолекула.ру

Сильный иммунитет, слабый иммунитет, риски тяжёлой формы болезни COVID-19

Люди по всему миру болеют новой коронавирусной инфекцией. Одни переносят легко, другие тяжело, с угрозой для жизни — какие тут факторы важны и какова роль иммунитета? Есть накапливающаяся статистика: все уже запомнили, что риски тяжёлого течения COVID-19 сильно растут с возрастом пациента, значительно выше для мужчин, чем для женщин, выше для людей с астмой, заболеваниями сердца и почек, для тех, кто принимает сартаны (распространённое лекарство для лечения артериальной гипертензии) и т.д. Но эти разрозненные факты не особо помогают понять патогенез, т.е. как развивается болезнь, и выделить важные факторы выздоровления или наоборот, проявления тяжёлой формы COVID-19.

Есть основания полагать, что большинство смертей от коронавируса связаны с чрезмерной и разрушительной реакцией иммунной системы, а не с прямыми повреждениями, которые организму наносит размножающийся вирус.

Как определить риск такой реакции, и что, собственно, происходит с иммунитетом?

Иммунная реакция на вирус отличается у разных людей уже с первых часов заражения, она зависит и от наследственных факторов, факторов среды (например, загрязнённый городской воздух) и от привычек (например, курения или занятий спортом), влияющих на состояние иммунитета слизистых оболочек дыхательных путей. У кого-то быстро вырабатываются интерфероны — первые сигналы для организма о необходимости противовирусной защиты. В идеальной ситуации сигнал интерферонов I типа приводит к тому, что эпителий сам защищается от репликации вируса, и вдобавок иммунные клетки приходят и уничтожают заражённые клетки, которых на первой стадии немного. Если выработка интерферонов происходит с задержкой, вирус успевает размножиться, и для борьбы с ним требуется больше активирующих сигналов иммунитету, воспаление развивается интенсивнее/стремительнее, что приводит к — бóльшему повреждению ткани (эпителия альвеол лёгких).

Хорошо изучено, что для разных вирусных инфекций очень важен тайминг продукции интерферонов I типа. Ранняя выработка интерферона или системное введение дополнительного экзогенного интерферона (на ранних асимптоматических стадиях болезни) в моделях на животных защищает от различных вирусов (первого SARS-коронавируса, хорошо изученной модельной инфекции LCMV, вируса иммунодефицита обезьян): ткань, подвергающаяся атаке инфекции, и врождённый иммунитет справляются с первой порцией вируса сразу после заражения. А вот если продукция интерферонов I типа начинается с задержкой, вирус успевает размножиться и распространиться по площади органа и дальше по организму. В тех же моделях на животных такая динамика ассоциирована со сниженным числом Т-киллеров субпопуляции CD8+ и патологически сильным системным воспалением — организм сильнее повреждается из-за действия врождённого иммунитета, и в таком случае становится гораздо сложнее полностью избавиться от вируса.

У вируса Эболы, например, есть белок VP35, ответственный за подавление выработки интерферона, поэтому Эбола сразу переходит на второй тип динамики вирусного иммунного ответа. Из других респираторных вирусов пандемический штамм гриппа 1918 года тоже отличался нехарактерным для большинства сезонных штаммов гриппа эффективным подавлением продукции интерферонов I типа и параллельно повышал, как считается, уровень воспалительных сигналов (цитокинов) в системном кровотоке, что приводило к тяжёлому устойчивому воспалению ткани лёгких.

Параллельно и чуть позже выработки интерферонов, происходит реакция клеток врождённого иммунитета [1], в первую очередь, нейтрофилов и макрофагов. Цели этой фазы иммунного ответа (будем считать второй фазой после интерферонов): заблокировать синтез вирусных белков, распознать вирус, слепить/связать в удобные для транспортировки комки, доставить в лимфоузлы, а также позвать побольше клеток иммунитета в зону «военных действий» — первую локацию инфекции в организме. После этого в ближайших лимфоузлах при распознавании вирусных белков начинается фаза ответа адаптивного иммунитета, специфичного для конкретного вируса. Цели этой, третьей, фазы:

1. настроить иммунный ответ с общей непонятной паники на противовирусный ответ (выбрать и активировать нужные клетки Т-хелперы);
2. выбрать из разнообразия Т-клеток те, которые способны убить зараженные вирусом клетки, не повредив соседние клетки лёгких (активировать Т-киллеры);
3. дополнительно выработать антитела с помощью В-клеток, чтобы блокировать готовые вирусные частицы.

Реакция адаптивного иммунитета точнее и безопаснее, на этой фазе организм стремится уменьшить мощности врождённого иммунитета и быстро ответить с помощью адаптивных иммунных клеток. Если нашлись специфичные к вирусу Т-клетки и В-клетки (способные узнать белковые фрагменты вируса своими Т- и В-клеточными рецепторами), они получают лицензию на работу и размножение, это значит, что в организме формируется клон клеток — множество одинаковых специфичных к вирусу клеток. Из этого множества одинаковых потомков часть клеток скорее всего выживет и сформирует иммунную память, чтобы повторно человек не заразился.

Самая важная часть противовирусного адаптивного иммунного ответа — это специфичные Т-киллеры (CD8+ Т-клетки), которые уничтожают заражённые клетки респираторного/кишечного эпителия. При этом тоже повреждается ткань альвеол, но иначе мы не можем избавиться от вируса, уютно и спокойно размножающегося внутри наших клеток. Т-клеточный иммунный ответ на новые инфекции сильно ослабляется с возрастом, особенно после 60 лет. Специфичную Т-клетку к совершенно новой инфекции сложно подобрать, скорее всего, у пожилого пациента в организме вообще нет таких подходящих клеток: почти все Т-клетки представляют собой клоны иммунной памяти на старые прошедшие инфекции, а тимус (вилочковая железа) уже не производит новые Т-клетки [2].

Что делать иммунитету, если не хватает подходящих Т-клеток?

В этот момент макрофаги в лёгких выделяют сигналы, призывающие больше Т-клеток в лёгкие. Однако среди появляющихся не будет специфичных к вирусу клеток, и сигналы воспаления продолжаются и усиливаются. Иммунная система «сходит с ума» и производит сигналы воспаления без остановки, этот процесс называют цитокиновым штормом. Это лихорадка, которая тяжело переносится организмом и может привести к отказу органов; кроме того, накапливается жидкость в лёгких; ткань лёгких повреждается в результате активации макрофагов и нейтрофилов. Многие называют это иммунным парадоксом, свойственным и новому вирусу, и предыдущим коронавирусам SARS (атипичная пневмония) и MERS (ближневосточный респираторный синдром): у пациентов со слабым, подавленным адаптивным иммунитетом в патогенезе развивается сильная реакция врождённого иммунитета — опасный для жизни цитокиновый шторм. Кстати, раннее отслеживание чрезмерного уровня воспаления в крови пациентов и активное подавление цитокинового шторма — одна из стратегий лечения COVID-19. Например, применяются антитела-блокаторы воспалительного цитокина IL-6 (они помогают контролировать воспаление: оно не уменьшается, но перестаёт увеличиваться), тестируются и другие блокаторы факторов воспаления или их рецепторов. Вообще про подходы лечения рекомендую читать здесь: http://spid.center/ru/articles/2678/.

Важны ли антитела [3], которые производят В-клетки, начиная со второй недели инфекции?

Очень многие эксперты сейчас говорят и пишут, что как только ваш организм начинает вырабатывать нейтрализующие коронавирус антитела, вы точно выздоровеете, это дело времени. Это не совсем так. Кроме того, что можно не успеть обогнать вирус, сейчас всё больше данных говорит о том, что антитела усиливают повреждение лёгких и ускоряют кровоизлияние в них, от которого человек погибает. Например, здесь показано, что титр (концентрация, уровень в плазме крови) IgG-антител скоррелирован с возрастом, тяжёлыми симптомами и лимфопенией (снижением количества клеток адаптивного иммунитета). Это же показывает и модель, в которой макак заражали предыдущим вирусом SARS (высокий титр эффективных нейтрализующих антител IgG к spike-белку оболочки коронавируса коррелировал с сильным повреждением ткани лёгких). Почему так происходит, что от антител ухудшается течение COVID-19, интуитивно же должно же быть наоборот?

Дело в том, что кроме последовательности

врождённый иммунитет → доставка вируса или его обломков в лимфоузел → подбор, поиск и активация адаптивного иммунитета

есть и следующая часть: адаптивный иммунитет выбрал стратегию конкретного иммунного ответа (Т-хелперы подумали и решили) → часть оружия врождённого иммунитета выключается, нужная часть продолжает использоваться. Здесь антитела типа IgG1 направляют и активируют конкретную часть врождённого иммунитета: атаку М1-воспалительных макрофагов на клетки, на поверхности которых сидит вирус. Это не сломанная, а адекватная реакция именно на вирусную инфекцию, но чрезмерная. До этого часть макрофагов в лёгких находились в спокойном режиме, в котором они стимулируют регенерацию: размножение клеток, рост матрикса [4], на котором клетки живут; а также занимались уборкой мёртвых клеток и мусора. М1-воспалительные макрофаги уничтожают матрикс, атакуют клетки, облепленные вирусом, и очень быстро разрушают тонкие альвеолы.

Как же тогда сработают терапевтические антитела к коронавирусу?

Возможно, при производстве терапевтических антител подойдёт применяющийся сейчас подход с оптимизацией по максимальной прочности связывания антител с вирусом. При этом может возникнуть необходимость поменять изотип гуманизованных антител, например, с IgG1 на IgG4, т.к. IgG4 будут мешать вирусу проникать в клетку, но не будут активировать макрофаги. Возможно, подход к подбору терапевтических антител придётся поменять и это вообще будет антитело не на spike-гликопротен вируса, а на другой антиген. Относительно лечения пациентов с COVID-19 сывороткой, полученной от переболевших этим заболеванием людей, что-то определённое сказать сложно, т.к. подобный препарат будет содержать смесь антител с разными свойствами и функциями, и прогнозировать результат терапии на современном этапе весьма затруднительно. Об этом проще будет говорить по результатам, которые мы увидим в течение следующих двух-трёх месяцев.

Есть ли у SARS-CoV-2 особенные механизмы подавления иммунитета, неправильной активации иммунитета?

За последние недели я видела довольно много противоречивых данных о лимфопении (снижении количества клеток адаптивного иммунитета) у пациентов COVID-19. Пока непонятно, это все клетки ушли на войну в лёгкие/кишечник и поэтому снижена численность в крови? Или иммунные клетки активно погибают? Вопрос остаётся открытым, но и не все исследования подтверждают этот факт. В некоторых когортах не было разницы по общей численности лимфоидных клеток между пациентами с лёгким и тяжёлым протеканием болезни, то есть лимфопения под вопросом.

Кажется, есть возможность для более сложной регуляции работы В-клеток и выработки антител, но это на данный момент не до конца изучено. В геноме SARS-CoV-2 (у первого SARS такого не было) есть участок, комплементарный продукту гена BLNK, который важен для развития В-лимфоцитов. Теоретически, коронавирус может с помощью этой РНК влиять на дифференцировку новых наивных В-клеток и в селекции активированных В-клеток, пока идёт отбор оптимальных антител, тем самым меняя адаптивный иммунный ответ.

Прививка BCG: проще ли протекает COVID-19 у вакцинированных?

Сейчас есть только нечёткие эпидемиологические данные, и понимание молекулярных механизмов появится нескоро. В целом известно, что БЦЖ снижает частоту тяжёлых осложнений не только в случае туберкулёза, а при различных респираторных инфекциях (особенно если вакцинируют в юном возрасте, по-видимому). Этот положительный эффект обусловлен не специфичным адаптивным иммунитетом, а зависит от феномена «тренированного врождённого иммунитета» и работы иммунных клеток, занимающих промежуточное положение между врождённым и адаптивным иммунитетом. Другими словами, выигрыш, заключающийся в уменьшении частоты осложнений, объясняется через «тренированное» состояние иммунных клеток, живущих в респираторном эпителии. Если преимущество вакцинации БЦЖ подтвердится и для нового коронавируса, то это не будет чем-то удивительным.

P.S. Пруфы по каждому предложению, на чём я основываюсь, и ссылки, где почитать дальше — по запросу, спрашивайте. Про терапию рекомендую читать тут: http://spid.center/ru/articles/2678/. Для вдохновения и мысленных споров использовала https://elemental.medium.com/this-is-how-your-immune-system-reacts-to-coronavirus-cbf5271e530e и свою вирусологическо-иммунологическую ленту твиттера, например,

Twitter

.

Что почитать про упомянутые механизмы иммунитета

1. Про врождённый иммунитет немного написано здесь: https://biomolecula.ru/articles/immunologicheskaia-nobelevskaia-premiia-2011.
2. Больше про то, как тимус генерирует Т-клетки, распознающие разные инфекции, и про старение тимуса, можно прочитать по ссылкам https://biomolecula.ru/articles/naivnye-t-kletki-kliuch-k-dolgoletiiu и https://biomolecula.ru/articles/analiz-individualnykh-repertuarov-t-kletochnykh-retseptorov.
3. Хорошие статьи про антитела в иммунитете и про антитела как лекарства: https://biomolecula.ru/articles/antitelo-luchshii-sposob-raspoznat-chuzhogo, https://biomolecula.ru/articles/biotekhnologiia-antitel; https://biomolecula.ru/articles/razrabotka-vaktsin-chem-i-kak-imitirovat-bolezn.
4. Про матрикс, на котором живут и растут клетки: https://biomolecula.ru/articles/chto-takoe-vnekletochnyi-matriks-i-pochemu-ego-vse-izuchaiut.

Материал подготовлен по заказу и при участии канала «Рационально о коронавирусе».

Источник Софья Касацкая

Let's block ads! (Why?)